Wolfson AH, Bae K, Komaki R, et al. Primary analysis of a phase Ⅱ randomized trial radiation therapy oncology group （RTOG） 0212： Impact of different total doses and schedules of prophylactic cranial irradiation on chronic neurotoxicity and quality of life for patients with limited-disease small-cell lung cancer [J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2011, 81（1）： 77-84.

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小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）约占肺癌的13%。小细胞肺癌可分为局限期和广泛期, 局限期约占30%。尽管放化疗对小细胞肺癌有一定疗效, 脑转移仍然是一个重要问题, 在长期生存者中发生率约为50%。有研究表明对化疗取得完全缓解的局限期SCLC患者, 采用预防性全脑放疗（prophylactic cranial irradiation, PCI）可以改善此类患者的存活率, 但是PCI的最佳总量及分割时间尚不完全清楚。

评价局限期小细胞肺癌患者PCI不同剂量、不同分割时间照射对神经系统的毒性和生活质量的影响。

• 研究条件：美国国家癌症研究院放射治疗肿瘤小组临床研究项目RTOG 0212。

• 研究起止时间：2003年2月19日至2008年2月12日。

• 研究方法：多中心、前瞻性、随机对照临床试验。

• 研究对象：放化疗等综合治疗后取得完全缓解的局限期小细胞肺癌患者, PS≤ 1, RTOG神经系统功能分级为1或2, 且满足入组前患者MRI或CT影像学未发现脑转移等条件。来自美国国家癌症研究院放射治疗肿瘤小组222个研究中心共265名患者符合入组条件。

• 干预措施：

第一组：n=131, PCI总剂量为25 Gy, 一天一次, 2.5 Gy/10 Fx。

第二组：n=67, PCI总剂量为36 Gy, 一天一次, 2.0 Gy/18 Fx。

第三组：n=66, PCI总剂量为36 Gy, 一天两次（间隔6~8小时）, 1.5 Gy/24 Fx。

• 评价指标：神经系统的评估采用神经心理学检测成套量表（neuropsychological test batteries, NPTB）, 此套量表包括霍普金斯语言学习试验（Hopkins verbal learning test, HVLT）, 受控口头语词联想试验（controlled oral word association test, COWAT）, 连线测试A部分 （trail making test part A, TMT-A）和连线测试B部分（trail making test part B, TMT-B） 4个指标。生活质量的评估采用欧洲肿瘤治疗与研究组织生活质量的问卷调查（QLQ-C30）及脑肿瘤模块（BN20）。收集以下时间点的评估数据：基线、首次治疗6个月后、首次治疗12个月后、此后每隔3年、疾病进展或复发、死亡。

研究终点时共112名患者存活, 中位随访时间为25.3个月（范围 0~53.0个月）, 包括16例随访时间少于12个月的患者。在基线水平时, 三组患者的生活质量评估指标及神经心理学试验HVLT、TMT-B评估等指标分布均衡, 而COWAT（P=0.03）、TMT-A（校正P=0.03）指标分布不均。研究结果表明包括NPTB的4项试验指标和生活质量的2项量表, 在PCI前后3组之间的差异均没有统计学意义, 研究者认为可能由于样本量太少而并未得出阳性结果。然而PCI 12个月后, 神经系统退化（neurologic deterioration, ND）即NPTB的4项试验指标中出现任一项指标的减少, ND的发生率高剂量组高于低剂量组（P=0.03）, 慢性神经系统毒性（chronic neurotoxicity, CNt）的发生率高剂量组与低剂量组有明显差异（P=0.02）。Logistic回归分析表明老龄是CNt的最重要的预测因子, 而高剂量也是重要预测因子之一。最后研究者认为由于PCI 12个月后的样本量太少, 上述得到的结果需要谨慎处理。

对于初始同步放化疗后达到完全缓解的局限期小细胞肺癌患者采用PCI治疗, 由于高剂量（36 Gy）能够增高发生慢性神经毒性的风险, 所以标准治疗方案仍为总剂量25 Gy。

小细胞肺癌（SCLC）患者首诊时约有10%合并脑转移, 然而, 2年之后发生脑转移的风险将超过50%。1999年, Auperin等进行的荟萃分析表明对放化综合治疗后达到完全缓解的局限期SCLC患者给予脑部预防性放疗（PCI）, 可以有效降低脑转移的发生率（33% vs. 59%）, 从而带来5.4%的3年生存获益^[1]。

但即使是接受PCI后, 仍有近1/3的患者会出现脑部疾病进展, 这部分患者对再次放疗的有效率不到50%, 预计生存期4~6月^[2]。在Auperin等进行的荟萃分析中, 也发现PCI剂量和脑转移风险呈剂量效应关系, 在PCI剂量为8 Gy、24~25 Gy、30 Gy和36~40 Gy时, 脑转移发生的风险分别会降低24%、48%、68%和73%^[1]。由此也带来了一些疑问, 提高PCI剂量是否可以进一步降低脑转移发生几率, 进而转化为生存上的优势?但提高剂量的同时, 是否会带来神经功能的损伤和生活质量的下降?

在这种背景下, PCI 01-EULINT1临床Ⅲ 期研究应运而生, 其主要目的是考察PCI的最佳剂量（25 Gy vs. 36 Gy）, 主要终点指标为2年脑转移发生率^[3]。而本次讨论的RTOG 0212研究开展得稍晚。其主要目的有二点：①作为一个合作机构为PCI 01-EULINT1研究提供入组病例; ②除了在高低PCI剂量组进行随机外, 该研究在高剂量组进行了第2次随机（1次/日 vs. 2次/日）, 以作为一个临床Ⅱ 期研究考察不同剂量/分割模式的PCI对患者生活质量的影响和可能的后期神经系统毒性^[4]。

PCI 01-EULINT1研究入组720例患者, 最终结果发表于2009年的Lancet Oncology上^[3], 2年累积脑转移发生率在高低剂量PCI组分别为23%和29%（P=0.18）; 如果只考虑首发失败的脑转移, 2年累积脑转移发生率分别为16%和22%（P=0.005）。令人意外的是, PCI高剂量组出现了更多的胸内疾病进展（48% vs. 40%, P=0.02）, 2年生存率差于PCI低剂量组（37% vs. 42%, P=0.05）。然而, 不能简单凭上述结果就理解为高剂量PCI无法为患者带来生存的获益, 甚至说是有害的。毕竟, 该研究设计的首要终点指标为2年脑转移发生率, 尚缺乏足够的统计数据检测出生存上的优劣, 因此, 两组生存上可能是一个假阳性的结果。另外, 尽管该研究提供的两组患者的基线特征分布均衡, 但未提供一组非常重要的信息, 那就是胸部放射治疗的剂量分割、时机等, 考虑到该研究纳入了包括22个国家157个研究中心的患者, 在胸部放射治疗的实施中可能存在着较大差异。我们知道, 近20年来, 局限期SCLC治疗领域最大的进展就是胸部放射治疗以及PCI的应用, PCI高剂量组中较差的胸内疾病控制以及较差的预后可能与此有关。

RTOG 0212研究的主要目的是评价高PCI剂量对神经系统的毒性和生活质量的影响^[4], 尽管共入组了265例患者, 但由于“ 死亡” 竞争风险的影响, 可供终点指标（PCI后12个月NPTB和生活质量）分析的病例数较少, 在第二组（36 Gy/18 Fx）和第三组（36 Gy/24 Fx）也仅为20例左右。最终分析的结果表明, 包括NPTB的4项指标和生活质量的2项量表, 在PCI前后的变化三组之间的差异并无统计学意义, 作者也认为出现阴性结果也可能与样本量较少有关。但如果以ND/CNt（出现任何一项NPTB/无脑转移发生）为考察指标, 三组之间的差异有统计学意义（P=0.03）。然而, 我们对此结果需慎重解读, 不能简单理解为高PCI剂量组存在着过高的神经系统毒性。可以看到, 即使在低PCI剂量组, 仍有62%的患者出现了ND/CNt（高PCI剂量组为85%~89%）; 而且, 由于样本量基数较小（第二组和第三组均为17例）, 可能即使一二例ND/CNt的出现, 也会引起上述比例的明显变化。

从放射生物学的角度考虑, 受照组织的晚期损伤主要取决于照射的单次剂量, 在超分割组为1.5 Gy/Fx, 要低于低PCI剂量组的2.5 Gy/Fx和高PCI剂量每日照射组的2 Gy/Fx; 即使考虑到照射总剂量, 换算成等效生物剂量（正常脑组织的α /β 设为2）也以超分割组最低（56.3 Gy vs. 63 Gy vs. 72 Gy）。然而, 我们注意到在高PCI超分割组, 89%的患者发生了ND/CNt, 高于其他两组, 造成这种结果的原因可能更多要归因于样本量过少及研究设计中一些潜在的偏倚。

另外, 作者也意识到本研究中所入组的患者在接受诱导放化疗前并没有接受过NPTB和生活质量评价, 一些因素包括既往的化疗、副瘤综合征、老龄以及脑部微转移灶等都有可能会导致神经认知功能异常。本研究在基线水平（PCI前）, COWAT和TMT-A 二项指标分布并不均衡, 也算是本研究的一个缺陷。

基于目前已有的证据, 2012年版NCCN指南所推荐的SCLC应用PCI的剂量分割仍为25 Gy/10 Fx或30 Gy/15 Fx, 且强调PCI不应与化疗同步使用以避免增加神经系统毒性的可能^[5]。对于高剂量PCI用于局限期SCLC的有效性和潜在的毒性, 我们仍需要更多的基础及临床研究去回答这些问题。在循证医学的基础上实施个体化治疗, 是目前肿瘤治疗领域的发展方向, 依据患者的临床信息、宿主和肿瘤的生物分子特征等建立脑转移发生和/或神经毒性发生的风险模型, 有选择性地给予PCI和给予不同剂量的PCI, 才有可能为患者带来更多的治疗获益并降低治疗相关损伤。