最早的研究来自于1978年Stewart等教授进行的“ 苏格兰他莫昔芬辅助治疗试验” （Scottish Adjuvant Tamoxifen Trial）^[6]。该研究入组了1 323例乳腺癌患者, 随机分为他莫昔芬组和安慰剂组, 他莫昔芬组在5年治疗结束后无复发转移的患者再进行二次随机分组, 共342例患者随机分为继续他莫昔芬治疗组和安慰剂组。其中23%的患者淋巴结阳性, 25%的患者为绝经前乳腺癌患者。中位随访10年后发现, 5年他莫昔芬治疗后继续他莫昔芬治疗并未给患者带来获益, 复发风险比为1.36, P值为0.22。Scottish试验的设计存在一定的缺陷, 该研究有一部分HR不详和（或）低表达的患者入组, 另外总样本量相对偏小, 这些缺陷都必然会影响到试验结果的证据级别。

1982年, 美国乳腺和大肠外科辅助治疗计划（National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project, NSABP）B-14试验^[7]入组的是HR阳性、淋巴结阴性的乳腺癌患者, 共有1 172例完成5年他莫昔芬治疗并且未出现复发转移的患者随机分为继续5年他莫昔芬治疗组（n=593）和安慰剂组（n=579）, 其中7%的患者为绝经前乳腺癌患者。中位随访7年, 结果显示, 继续5年他莫昔芬治疗组患者的DFS甚至低于安慰剂组患者（78% vs. 82%, P=0.03）; 两组的无复发生存率（relapse free survival, RFS）为94% vs. 93%, P=0.13; OS为94% vs. 91%, P=0.07, 差异均无统计学意义。此后在相当长一段时间内5年他莫昔芬治疗成为HR阳性乳腺癌辅助内分泌治疗的标准方案。

1991-2005年, aTTom试验^[8]总共入组了6 953例乳腺癌患者, 对比了早期乳腺癌辅助他莫昔芬内分泌治疗10年和5年的复发和死亡情况。其中2 755例患者雌激素受体（estrogen receptor, ER）明确为阳性, 而4 198例患者ER状态为不详。31%的患者淋巴结阳性。中位随访9年后发现, 10年他莫昔芬辅助治疗对比5年他莫昔芬辅助治疗可以降低25%的复发风险和23%的乳腺癌特异死亡风险, 差异有统计学意义。而且, 复发风险和乳腺癌特异死亡风险的降低具有时间依赖性, 即随着随访时间的延长而越来越明显。

1996-2005年, ATLAS试验^[9]入组了12 894例完成5年他莫昔芬治疗且未复发转移的乳腺癌患者, 随机分为继续5年他莫昔芬治疗组和安慰剂组。6 846例ER阳性乳腺癌患者纳入最终的分析。其中, 42%的患者淋巴结阳性, 7%为绝经前乳腺癌患者。中位随访7.6年。结果显示, 10年他莫昔芬辅助治疗可以显著降低乳腺癌复发风险[相对危险度（relative risk, RR）为0.84, P=0.002]、乳腺癌相关死亡风险（RR=0.83, P=0.01）和总死亡风险（RR=0.87, P=0.01）。和aTTom试验^[8]一样的是可以观察到复发风险和乳腺癌特异死亡低风险的降低具有时间依赖性, 在他莫昔芬治疗10年以后更为显著, 而在5~9年则未观察到获益。

1998年, 加拿大国立癌症研究所临床研究组（National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group, NCIC CTG）发起了MA-17这项国际多中心随机对照临床研究^[10], 旨在探讨完成5年他莫昔芬辅助治疗后序贯5年来曲唑是否能进一步降低早期乳腺癌患者复发率和死亡率。最终入组5 186例绝经后乳腺癌患者, 入组前所有患者已经完成4.5~6年他莫昔芬辅助治疗且未复发及转移。50%的患者腋窝淋巴结阳性。中位随访到2.4年时观察到来曲唑组相对安慰剂组复发风险比为0.57, P< 0.001, 于是安慰剂组有66%患者交叉至治疗组。中位随访30个月后发现, 来曲唑组的4年DFS为94.7%, 而安慰剂组的DFS为89.8%, 差异有统计学意义。来曲唑组可以显著改善DFS（风险比=0.58, P< 0.001）。两组的OS差异无统计学意义。

2001年, NSABP启动了B-33临床研究^[11], 旨在探讨绝经后乳腺癌患者5年他莫昔芬辅助治疗后序贯5年依西美坦是否可以改善DFS。计划入组3 000例患者, 受MA-17试验发布结果的影响, 该试验于2003年中止入组, 提前揭盲, 安慰剂组有44%的患者交叉到依西美坦组。尽管如此, 中位随访30个月, 仍可以观察到4年RFS的获益（依西美坦组96％vs. 安慰剂组 94％, RR=0.44, P=0.004）。

2006年, 奥地利乳腺癌和结直肠癌研究组（Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group, ABCSG）6a试验^[12]入组了856例接受5年他莫昔芬治疗后未复发转移的早期乳腺癌患者, 随机分成3年阿那曲唑组和安慰剂组。中位随访62.3个月, 结果显示, 进一步3年阿那曲唑强化可以显著降低复发风险（包括局部复发、对侧乳腺癌和远处转移）, 风险比=0.62, 95%置信区间为0.40~0.96, P=0.031。

2008年开始, 关于AI延长治疗的临床研究开始启动。经过长期随访, 直到2016年, AI延长治疗的临床试验迎来了大丰收。2016年ASCO大会报道了第一个关于AI延长治疗的临床研究MA-17R试验^[13], 该研究是一项双盲、随机对照Ⅲ 期临床试验, 入组了1 918名绝经后HR阳性早期乳腺癌患者, 最初都服用了3~5年他莫昔芬, 然后接受5年AI治疗, 再随机分组接受5年来曲唑治疗或安慰剂。结果显示, 来曲唑显著延长了患者的DFS（定义为无疾病复发或无对侧乳腺癌）, 来曲唑组5年DFS 为95%, 而安慰剂组为91%, 风险比=0.66, P=0.01。但没有观察到两组OS的差异。

2016年圣安东尼奥乳腺癌大会（San Antonio Breast Cancer Symposium, SABCS）同时报道了三项关于AI延长治疗的临床研究, 分别是NSABP B-42试验^[14]、IDEAL试验^[15]和DATA试验^[16]。NSABP B-42试验^[14]入组的是绝经后HR阳性早期乳腺癌患者, 完成初始5年AI或他莫昔芬序贯AI共5年的辅助内分泌治疗, 随机接受5年来曲唑或安慰剂。入组3 966例乳腺癌患者, 经过6.9年中位随访后发现, 延长AI组7年DFS为84.7%, 安慰剂组则为81.3%, 延长AI组降低了3.4%的DFS发生率, 风险比=0.85, P=0.048。由于试验过程中多次中期分析, 主要研究终点指标DFS未达到P< 0.041 8的预设值。而两组的次要研究终点指标乳腺癌无病间期和远处复发率差异均显著。

IDEAL试验^[15]入组的是完成辅助内分泌治疗（5年他莫昔芬占10%、他莫昔芬序贯AI共5年占60%、5年AI占30%）的绝经后HR阳性早期乳腺癌患者, 随机接受2.5年来曲唑或5年来曲唑治疗。最终纳入1 824例患者参与分析。结果显示, 5年来曲唑组与2.5年来曲唑组的5年DFS相比无明显差异（87.9% vs. 88.4%, 风险比=0.96）, OS也无明显差异（92.6% vs. 93.5%）。在预防第二原发乳腺癌中虽然取得了阳性结果（风险比=0.37）, 但5年来曲唑仅使绝对风险降低了1%。

DATA试验^[16]纳入1 912例已接受2~3年他莫昔芬治疗且无复发转移的绝经后ER阳性早期乳腺癌患者, 随机接受3年阿那曲唑和6年阿那曲唑治疗。结果显示, 6年阿那曲唑组较3年阿那曲唑组降低了21%的复发转移风险, 风险比=0.79, P=0.07, 结果差异无统计学意义。

在他莫昔芬延长治疗的几个研究中, Scottish^[6]和NSABP B-14^[7]两个研究得出的是阴性的结果, 而ATLAS^[9]和aTTom^[8]试验则是阳性结果。Scottish试验^[6]相对较小的样本量以及入组一部分HR不详和（或）低表达的患者可能影响到试验结果的证据级别。与ATLAS^[9]和aTTom^[8]试验相比, B-14试验^[7]入组人群相对低危：所有入组患者均为淋巴结阴性, 肿瘤平均直径为2 cm。而ATLAS试验^[9]有48%患者为淋巴结阳性, aTTom试验^[8]有31%患者为淋巴结阳性。鉴于此, 2017年St. Gallen大会86.3%的专家建议高危的绝经前乳腺癌患者接受10年他莫昔芬辅助治疗。

在他莫昔芬序贯AI延长治疗的研究中, MA-17试验^[10]显示, 来曲唑组可以显著改善DFS, 而两组OS的差异无统计学意义, 然而在淋巴结阳性患者中, 观察到来曲唑组可以显著改善OS（风险比=0.61, P=0.04）。B-33试验^[11]在依西美坦组可以观察到4年RFS的获益, 进行分层分析发现, 获益在肿瘤直径大于3 cm、淋巴结阳性、接受过化疗等高危亚组患者中更明显。因此, 2017年NCCN指南推荐接受5年他莫昔芬治疗后的绝经后乳腺癌患者可“ 考虑” 接受AI治疗 5年, 也就是说不应常规推荐, 而需要选择潜在获益的高危人群。

AI延长治疗的DATA试验^[16]虽然总体没获益, 但是亚组分析提示, 在某些高危患者中（如淋巴结阳性、肿瘤直径大于2 cm、经过化疗的患者）, 6年阿那曲唑可以显著获益。IDEAL试验^[15]我们也可以观察到淋巴结阳性患者存在获益趋势。2017年St. Gallen大会64.7%的专家认为AI初始治疗5年后可考虑继续AI治疗3~5年。

多项研究^{[17, 18, 19]}分析显示, 长疗程他莫昔芬治疗显著增加子宫内膜癌、血栓性疾病、血脂异常等不良反应发生率, 而长疗程AI治疗显著增加骨质疏松、骨折、血脂异常、高血压等不良反应发生率。在ATLAS试验^[9]中, 10年他莫昔芬治疗组的子宫内膜癌发生率对比5年他莫昔芬治疗组为3.1% vs. 1.6%; aTTom试验^[8]中的发生率则为2.9% vs. 1.3%。IDEAL试验^[15]中, 5年来曲唑组对比2.5年来曲唑组增加了14%的骨关节痛和10%的骨质疏松发生率。

一项纳入接近10万病例的研究^[20]发现, 仅49.9%的乳腺癌患者死于乳腺癌本身, 16.3%患者死于心血管疾病, 33.8%患者死于其它原因。在耐受性好的患者中, 乳腺癌是主要的死亡原因, 这部分患者可以考虑延长内分泌治疗时间。而在耐受性差的患者, 心血管疾病诱发的死亡甚至超过了乳腺癌导致的死亡, 抗癌治疗减少了癌症死因, 但却有可能增加心血管疾病等死因, 二者往往相抵使得无乳腺癌间期（breast cancer free interval, BCFI） 改善而OS没有改善。2017年St. Gallen大会中97.9%的专家认为AI的延长治疗应取决于绝对风险和耐受性。

目前尚无公认的预测内分泌治疗远期复发风险的方法或指标。2016年ASCO大会上, 来自哈佛大学的研究显示^[5], 传统的病理指标仍然是可靠的预测远期复发风险的方法, T和N分期越早, 远期复发风险越小。2016年发表在《J Clin Oncol》上的研究^[21]显示, 21基因联合ER定量分析可以预测早期乳腺癌内分泌治疗后的远期复发风险。其他远期复发风险预测指标还包括：乳腺癌指数、Adjuvant！Online、PAM50、EndoPredict、EPclin等, 当然这些方法都还需要更高级别循证医学证据支持。

从ATLAS试验^[9]我们可以观察到, 患者的服药依从性逐年降低, 只有84%的患者完成了7年内分泌治疗, 只有60%的患者坚持完成了10年内分泌治疗。在NSABP B-42试验中^[14], 只有60.3%的患者完成10年内分泌治疗, 甚至在安慰剂组中, 也只有62.5%的患者完成10年内分泌治疗。内分泌治疗中止除了与不良反应有关, 还包括经济文化水平、专科宣教、医疗保险等原因。因此, 在考虑延长内分泌治疗决策时, 应努力保证患者的治疗依从性。

鉴于目前的循证医学证据, 他莫昔芬5年可序贯AI治疗5年或考虑延长他莫昔芬治疗5年, 他莫昔芬2~3年可换AI治疗共5年或AI治疗5年, AI治疗2~3年可换他莫昔芬治疗共5年, AI治疗5年可考虑延长AI治疗5年, 使用AI治疗需为绝经后状态。2017年ASCO大会报道的SOLE试验^[22]还对比了5年内分泌辅助治疗后延长来曲唑5年连续给药和间歇给药（第1~4年, 前9个月服药; 第5年, 全年服药）的疗效, 结果显示两组的DFS无差别。尚未公布结果的SALSA试验对比了5年辅助内分泌治疗后, 5年阿那曲唑和2年阿那曲唑的疗效。LEAD试验则是对比2~3年他莫昔芬辅助治疗后6年来曲唑和3年来曲唑的疗效。相信随着越来越多临床研究结果的发布, 延长内分泌治疗的最佳疗程及模式将会越来越明朗。