Shitara K, Bang YJ, Iwasa S, et al. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-positive gastric cancer[J]. N Engl J Med, 2020, 382（25）：2419-2430.

1b。

大约有15%~20%的晚期胃癌患者存在人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2, HER2）过表达或扩增。ToGA研究结果显示, 对HER2高表达[免疫组化（immunochemnistry, IHC）3+或IHC 2+且荧光原位杂交（fluorescencein situ hybridization, FISH）阳性]患者, 抗HER2单克隆抗体曲妥珠单抗（trastuzumab）联合氟尿嘧啶类药物为基础的化疗对比标准化疗组, 中位总生存期（overall survival, OS）显著改善[16个月 vs. 11.8个月, 风险比（hazard ratio, HR）=0.65], 确立了曲妥珠单抗联合化疗在HER2阳性晚期胃癌一线治疗中标准方案的地位。然而, 在ToGA研究后, 多项随机、对照、临床Ⅲ 期研究评估了其它HER2靶向药物用于胃癌患者的疗效, 均未体现显著OS获益, 尽管在HER2阳性乳腺癌时体现OS显著获益。Trastuzumab deruxtecan（T-DXd, DS-8201）是一种新型抗体偶联类药物（antibody-drug conjugate, ADC）, 由曲妥珠单抗、德鲁替康（细胞毒性拓扑异构酶Ⅰ 抑制剂）以及一段可被切割分解的四肽连接物组成。作为新型HER2靶向药可能对HER2阳性的晚期胃癌患者有效, 克服胃癌原发或获得性耐药。

DESTINY-Gastric01是一项多中心、随机对照Ⅱ 期临床试验, 旨在进一步评估DS-8201用于至少经两种治疗进展的HER2表达晚期胃癌患者的疗效和安全性。

• 研究中心：日本48个研究机构以及韩国18个研究机构参与（NCT03329690）。

• 研究时间：2017年11月至2019年5月。

• 研究方法：前瞻性、多中心、开放标签、双臂、随机对照、Ⅱ 期临床试验。

• 研究对象：入组标准包括年龄≥ 20岁, ECOG评分为0~1分, HER2高表达（IHC 3+或IHC 2+ FISH+）, 经两种或以上治疗方案后进展的不可切除或转移性胃或胃食管结合部癌患者; 排除标准包括患有或在筛查时无法排除间质性肺病或肺炎以及有使用糖皮质激素治疗的非感染性间质性肺病或肺炎病史。分层因素包括：国家（日本或韩国）、ECOG评分（0或1）和HER2状态（IHC 3+或IHC 2+/FISH+）。

• 干预措施：患者按照2∶ 1的比例随机分配接受DS-8201或研究者选择的化疗方案（伊利替康或紫杉醇）进行治疗, 具体研究设计见图1。治疗持续到实体瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST）评估疾病进展或出现不可耐受毒性。

图1

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	图1 DESTINY-Gastric01研究流程

• 评价指标：主要研究终点指标为客观缓解率（objective response rate, ORR）, 由独立中心采用RECIST 1.1版进行评估。如果主要终点显著, OS为关键的次要终点指标, 需要进行分层统计评估。其他次要研究终点指标包括无进展生存期（progression-free survival, PFS）、反应持续时间（duration of response, DOR）、疾病控制率（disease control rate, DCR）、确认的客观反应（confirmed objective response, 由独立委员会判定的初始缓解后≥ 4周随访扫描确认的客观反应）和安全性。探索终点包括反应时间和可测量肿瘤直径总和的最佳百分比变化。

2017年11月至2019年5月, 在HER2高表达的187例接受治疗的患者中, 125例接受DS-8201治疗, 62例接受化疗（55例接受伊立替康治疗, 7例接受紫杉醇治疗）, 两个分组的基线均衡可比。试验达到主要研究终点, DS-8201组的ORR远高于化疗组, 分别为51%和14%（P< 0.001）。在DS-8201组有10例患者达到确认的完全缓解（complete response, CR）, 而化疗组未有患者达到。研究的主要终点指标见表1。除此之外, DS-8201组的OS也优于化疗组[中位数为12.5个月和8.4个月; HR=0.59, 95%可信区间（confidence interval, CI）0.39~0.88, P=0.01]。研究的次要终点结局见表2。DS-8201组和化疗组最常见的不良事件是中性粒细胞计数下降（51%和24%）、贫血（38%和23%）和白细胞计数下降（21%和11%）。另外, DS-8201治疗组中共有12例患者在研究过程中出现治疗相关的间质性肺病或肺炎, 其中有1例药物相关死亡, 化疗组未发生药物相关死亡。

表1

表1

表1 DESTINY-Gastric01主要终点结局 注：* 由独立委员会判定的初始缓解后≥ 4周随访扫描确认。NA：not available, 未提供数据; PR：partial response, 部分缓解

表1 DESTINY-Gastric01主要终点结局

表2

表2

表2 DESTINY-Gastric01次要终点结局

表2 DESTINY-Gastric01次要终点结局

在HER2阳性晚期胃癌患者中, 与标准治疗相比, DS-8201治疗可显著提高疗效和改善生存。骨髓抑制和间质性肺病是值得注意的毒性作用。

在全球范围内, 胃癌的发病率高, 预后差^[1]。大约15%~20%患者存在人表皮生长因子受体2（human epithelial receptor 2, HER2）过表达^[2]。2009年公布的ToGA研究确立了曲妥珠单抗联合化疗作为HER2阳性, 定义为HER2免疫组织化学（immunochemnistry, IHC）3+或2+/原位杂交[（in situ hybridization, ISH）+, （ERBB2/CEP17）≥ 2.0]晚期/转移胃癌患者的一线标准治疗地位^[3]。然而, 在随后开展的针对HER2阳性胃癌的其他靶向HER2药物的诸多Ⅲ 期临床研究如LOGiC（拉帕替尼一线治疗）、TyTAN（拉帕替尼二线治疗）、JACOB（帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗一线治疗）和GATSBY（曲妥珠单抗-美坦新偶联物T-DM1二线治疗）等结果从总生存改善角度来看均以失败告终^{[4, 5, 6, 7]}。目前有以下几种机制解释这些研究的阴性结果：胃癌HER2表达或扩增的异质性, 如肿瘤内表达不一致^[8]、原发灶与转移灶之间HER2表达不一致^[9], 曲妥珠单抗治疗后肿瘤HER2的表达改变^[10], 以及肿瘤其他信号传导通路的激活导致的原发性和获得性耐药不同^[11]。HER2阳性胃癌的治疗面临独特的挑战和突破需求。

近年来, 新型抗体偶联类药物（antibody-drug conjugates, ADC）成为肿瘤治疗领域的研究热点, 将单克隆抗体的高特异性与小分子细胞毒药物的高活性通过连接子共价偶联, 具有高药物/抗体比率（drug to antibody ratio, DAR）和高连接物稳定性, 能有效地传递细胞毒性载荷, 且可通过旁观者效应综合发挥抗肿瘤作用。胃癌的HER2表达异质性强, 具有旁观者抗肿瘤作用的新型ADC药物克服HER2差异表达的异质性, 即使在HER2表达水平较低的肿瘤中也可能有效。

Trastuzumab deruxtecan（T-DXd, DS-8201）是由曲妥珠单抗、酶切肽连接体和新型DNA拓扑异构酶I抑制剂德鲁替康组成的靶向HER2的抗体偶联药物。DESTINY-Gastric01研究是一项注册性、前瞻性、多队列的Ⅱ 期临床研究, 评估DS-8201作为HER2阳性胃或胃食管交界癌患者三线及后线治疗方案的疗效和安全性, 多重性观察指标包括：肿瘤退缩[主要研究终点客观缓解率（objective response rate, ORR）]、生存获益[次要关键终点总生存期（overall survival, OS）]、适用人群选择（关注HER2不同表达水平的人群疗效, 肿瘤活检和液体活检样本检测生物标志物的分析）。在主队列研究1中, 针对HER2阳性表达（IHC 3+或IHC 2+/ISH +）人群, 随机入组, 以医生选择的化疗为对照组, 结果显示DS-8201组的ORR为51.3%、中位无进展生存期（progression-free survival, PFS）5.6个月和中位OS 12.5个月, 与化疗组相比具有临床意义的改善, 且不良反应可控。在探索性队列研究2和3中, 针对HER2低表达（IHC 2+/ISH -或IHC 1+）患者, DS-8201也显示出一定疗效, 取得26.3%的ORR, 中位PFS 4.4个月和中位OS 7.8个月。目前对于经两种或以上治疗方案（包括曲妥珠单抗和化疗）后进展的不可切除或转移性胃或胃食管结合部癌症患者, 挽救性治疗可选策略包括化疗、抗血管生成阿帕替尼治疗和免疫治疗, 但程序性死亡受体1（programmed death 1, PD-1）单抗的疗效有限和生存改善有限。本研究显示DS-8201的高有效性和可控的安全性, 日本和美国的监管先后批准DS-8201用于既往接受过曲妥珠单抗治疗方案失败的HER2阳性不可切除或转移性胃或胃食管结合部腺癌。本研究尚存一些值得深度关注的问题。

第一, 本研究入组人群均为日韩人群, 需关注个体对治疗反应的种族间差异, 对于它在西方胃癌人群和中国胃癌人群的探索, 期待正在开展中的研究结果。

第二, 胃癌HER2表达具有较高的异质性, 经治疗后肿瘤的HER2表达可减弱或丢失。本研究入组的患者在接受治疗前未进行HER2状态的再次确认, 部分患者仅采用既往可得样本对HER2表达进行评估, 取样的标本是否能代表DS-8201治疗前真实HER2表达水平值得思考, 对试验结果的准确性和可靠性将带来一定影响。

第三, 本研究根据HER2阳性表达水平分层治疗, 即HER2高表达人群（IHC 3+或IHC 2+/ISH+）、HER2中表达人群（IHC 2+/ISH-）和HER2低表达人群（IHC 1+）, 结果显示三组患者的ORR分别为58%、29%和9.5%, PFS分别为5.6个月、4.4个月和2.8个月, OS分别为12.5个月、7.8个月和8.5个月, 提示HER2的肿瘤表达水平与DS-8201疗效相关, 对于HER2中低表达患者的疗效, 提示有潜力重新定义HER2表达, 扩大获益人群, 也提示需要更严格、更敏感的HER2检测方法, 以确定可能受益于DS-8201治疗的HER2表达低下患者。本研究的样本量较小, 需要更多研究数据支持。

第四, 本研究对DS-8201治疗组患者的肿瘤活检样本行RNA测序（RNA sequencing, RNAseq）分析和对液体活检样品行循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）分析。结果提示无论检测HER2状态的时间或ctDNA中血浆ERBB2扩增水平如何, DS-8201在HER2阳性患者中具有临床意义均得到了证实。血浆ERBB2拷贝数或HER2胞外段（extracellular domain, ECD）水平得进一步研究, 作为丰富HER2低表达但DS-8201治疗应答晚期胃癌人群的一种手段。本研究对DS-8201的潜在耐药机制未见更多的报道, 作为全新的ADC, 曲妥珠单抗联合德鲁替康后, 其耐药机制是否仍与曲妥珠单抗的获得性耐药相一致尚存疑虑, 除此之外, 不能孤立观察HER2的表达, 伴随突变导致的耐药同样影响靶向药物的疗效^[11]。这些分析可能阐明肿瘤DS-8201原发性和获得性耐药分子机制外, 识别能够优化患者选择、识别早期反应信号的生物标志物, 有望提高DS-8201治疗疗效。

第五, 不良反应方面, 药物相关性间质性肺病需格外关注, 在HER2阳性乳腺癌患者相关研究DESTINY-Breast 01中, 使用较低剂量（5.4 mg/kg） DS-8201组的患者, 间质性肺病的发生率仍高达13.6%^[12]。在不同瘤种、不同药物剂量的研究中, 均出现高间质性肺病发生率的机制目前仍不明确, 这对于DS-8201临床应用是一个亟待解决的挑战。

总体来说, DS-8201已被引入临床实践, 作为HER2阳性晚期胃癌的挽救性治疗。对于本研究中种族间差异、HER2状态的确认、耐药机制等问题有待后续进一步探索, 对间质性肺病需要加强认知、监测和管理。随着诸多临床研究的展开如DS-8201在HER2阳性胃癌的治疗前移, DS-8201与细胞毒性药物/抗血管生成药物/免疫检查点抑制剂的联合应用、HER2低表达患者中有效性的关注等, 期待抗HER2的新型ADC药物为HER2阳性胃癌患者的治疗带来进一步拓展。